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Ruolo dei trapianti di sangue cordonale per il trattamento dell’anemia falciforme e della talassemia nell’era della terapia genica

Negli ultimi anni, sono comparse numerose nuove terapie per il trattamento dell’Anemia Falciforme e della Talassemia. Questo porta a una domanda legittima: le trasfusioni di sangue cordonale hanno ancora un ruolo da svolgere nel trattamento di queste malattie? La risposta fondamentale è SÌ, le trasfusioni di sangue cordonale continueranno ad essere preziose come cura nel futuro prevedibile.

Geografia e Prevalenza dell’Anemia Falciforme e della Talassemia L’Anemia Falciforme e la Talassemia sono entrambe “emoglobinopatie”: sono malattie in cui il corpo del paziente non produce correttamente il tipo corretto di emoglobina, l’ingrediente chiave nei globuli rossi che consente loro di trasportare l’ossigeno. Nella Talassemia, i sintomi principali delle cellule del sangue difettose sono l’anemia e le infezioni, che causano una cronica affaticamento nei pazienti. Ci sono molte varianti di Talassemia, ma è principalmente la versione Beta Talassemia Maggiore che porta i pazienti a richiedere molte trasfusioni di sangue, causando danni agli organi dovuti al sovraccarico di ferro e varie complicazioni. Nell’Anemia Falciforme, i globuli rossi hanno forma di falce invece di essere rotondi. Oltre all’esperienza di anemia, i pazienti affetti da Anemia Falciforme hanno crisi di dolore ripetute quando i globuli rossi a forma di falce si attaccano e bloccano i vasi sanguigni. Ciò può causare un ictus e nel tempo i blocchi ripetuti causano danni agli organi. Tutte le emoglobinopatie sono malattie ereditarie che sono portate da mutazioni genetiche. Di conseguenza, si trasmettono nelle famiglie, sono più diffuse in determinati gruppi etnici e in parti del mondo dove vivono quelle persone. Quando una persona ha una sola mutazione genetica portatrice della malattia, è un “portatore” di Anemia Falciforme o Talassemia, e i suoi sintomi sono gestibili. Molti portatori sono completamente asintomatici. Ma quando una persona eredita la mutazione genetica da entrambi i genitori, avrà la diagnosi di Anemia Falciforme o Beta Talassemia Maggiore. È anche possibile che un paziente abbia una malattia di crossover con una mutazione della Talassemia e una della Sickle Cell. Dal punto di vista globale, queste non sono malattie rare. L’epicentro dell’Anemia Falciforme si trova nell’Africa centrale; in alcune parti del Kenya circa il 20% della popolazione porta il tratto e fino al 3% delle nascite ha la malattia. Senza la medicina moderna, il 50% – 90% dei bambini in Africa nati con Anemia Falciforme moriranno prima dei cinque anni. Eppure, ironicamente, gli adulti che portano il tratto di Sickle Cell su un solo gene hanno molto migliori possibilità di sopravvivere alla malaria! Chiaramente, c’è un vantaggio evolutivo nel portare questa malattia, quindi ha senso che la Sickle Cell persista nelle parti tropicali del mondo. Nel corso dell’ultimo secolo, la migrazione ha portato persone che portano il tratto della Sickle Cell a disperdersi in tutto il mondo e oggi la società di test genetici 23andMe stima che 300 milioni di persone nel mondo siano portatrici. La Talassemia è più diffusa nei paesi del Mediterraneo e nel sud-est asiatico. Nella regione che comprende Vietnam, Cambogia, Laos, Thailandia e Malesia, la prevalenza dei portatori di Talassemia è tra il 20% e il 50% della popolazione. Come i portatori di Anemia Falciforme, anche i portatori di Talassemia hanno migliori possibilità di sopravvivere alla malaria.

La Talassemia è particolarmente comune in quei gruppi religiosi ed etnici in cui i cugini si sposano tra di loro; questi sono chiamati “matrimoni consanguinei”. Ma diversi paesi che richiedono uno screening dei portatori prima del matrimonio sono riusciti a ridurre drasticamente il tasso di nascite di bambini con Beta Talassemia Maggiore, fino agli attuali afflussi di rifugiati non sottoposti a screening. Insieme, circa il 7% della popolazione mondiale è portatore di una emoglobinopatia, rendendo queste condizioni come gruppo il disordine genetico più comune al mondo e uno dei principali problemi di salute mondiale. Trattamenti farmacologici per l’Anemia Falciforme e la Talassemia L’Idrossiurea è un trattamento farmacologico semplice ed efficace per l’Anemia Falciforme. Approvata per la prima volta dalla FDA degli Stati Uniti nel 1967 come trattamento per i tumori del sangue, è stato scoperto negli anni ’80 che l’idrossiurea altera la produzione di globuli rossi in modo tale che vengano prodotti meno globuli falciformi e quindi i pazienti hanno meno ostruzioni dei loro vasi sanguigni. Con un semplice regime quotidiano di idrossiurea, i bambini nati con Anemia Falciforme hanno oltre l’80% di sopravvivenza a cinque anni. Inoltre, questo farmaco non è più protetto da brevetto quindi è disponibile come generico relativamente economico. Tuttavia, l’idrossiurea è fuori dalla portata dei pazienti affetti da Anemia Falciforme nelle parti impoverite dell’Africa. Ad esempio, una clinica specializzata in Kenya per pazienti con anemia falciforme segnala di addebitare 20 scellini keni (14 centesimi in dollari USA) per una compressa di idrossiurea, ma anche questo prezzo basso può essere una sfida per un genitore con un reddito giornaliero di 300 scellini keni e diversi figli da trattare.

Dal 2017, la FDA degli Stati Uniti ha approvato tre nuovi farmaci per il trattamento dell’Anemia Falciforme: Endari di Emmaus Medical, Adakveo di Novartis e Oxbryta di Global Blood Therapeutics. Questi farmaci cercano di correggere il comportamento dei globuli rossi a forma di falce, rendendoli più flessibili, scivolosi e in grado di trattenere meglio l’ossigeno. Senza esaminare l’efficacia relativa di questi farmaci, il problema che hanno come gruppo è che sono costosi, anche per i pazienti nei paesi occidentali che li ottengono attraverso piani assicurativi. Il costo all’ingrosso annuo è di 30.046 dollari USA per Endari, 96.354 dollari USA per Adakveo e 92.584 dollari USA per Oxbryta. Negli Stati Uniti, un’organizzazione non-profit chiamata Institute for Clinical and Economic Review (ICER) è considerata uno standard d’oro per valutare come il costo finanziario di una terapia si confronti con il suo beneficio in termini di anni di vita aggiustati per la qualità (QALY). Secondo un rapporto del 2020 dell’ICER, tutti e tre i nuovi farmaci per l’Anemia Falciforme sono sovraprezzati da tre a nove volte. Sfortunatamente, non ci sono farmaci approvati che correggano la funzione delle cellule del sangue nei pazienti con Talassemia. Tuttavia, il miglioramento della gestione del sovraccarico di ferro dalle trasfusioni di sangue ha permesso ai bambini affetti da Beta Talassemia Maggiore di vivere vite più lunghe e più sane. Trapianti di sangue cordonale per Anemia Falciforme e Talassemia Un trapianto di cellule staminali è un trattamento una tantum che può curare l’Anemia Falciforme o la Talassemia. Tuttavia, i trapianti di cellule staminali comportano un piccolo rischio che il paziente possa morire a causa di una mortalità correlata al trattamento, e una certa frazione di pazienti svilupperà la malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) dopo il trapianto e dipenderà da farmaci immunosoppressori. I trapianti di sangue cordonale hanno il vantaggio rispetto ai trapianti di midollo osseo perché causano meno GvHD. I pazienti pediatrici che hanno subito meno danni agli organi a causa di una malattia prolungata con emoglobinopatie e meno sovraccarico di ferro da trasfusioni ripetute hanno migliori risultati di trapianto. E i pazienti pediatrici sono abbastanza piccoli da poter fare affidamento sul sangue cordonale come fonte di innesto. Quindi i bambini con un’emoglobinopatia “grave” sono considerati buoni candidati per i trapianti di sangue cordonale. Per l’Anemia Falciforme, questo include pazienti che hanno avuto un ictus, che hanno una sindrome toracica acuta, che hanno crisi di dolore ricorrenti nonostante la medicazione, o altre gravi complicazioni che rendono i benefici del trapianto superiori ai rischi. Allo stesso modo, è consigliato un trapianto per i pazienti con Talassemia che dipendono dalle trasfusioni. Negli Stati Uniti, il primo paziente con Anemia Falciforme a sottoporsi a un trapianto di sangue cordonale è stato Keone Penn nel 1998. Da allora, diversi pazienti con Anemia Falciforme negli Stati Uniti sono diventati sostenitori dei trapianti di sangue cordonale. Marriam Carol Mulumba ha subito un trapianto di sangue cordonale all’età di 7 anni nel 2008 e ha consigliato altri bambini che affrontavano il trapianto da allora. Ha pubblicato la sua storia di vita all’età di 12 e di nuovo all’età di 17 anni. Nel 2023, la concorrente di un concorso di bellezza Sosa Evbuomwan ha condiviso di essere stata la prima bambina curata di Anemia Falciforme da un trapianto del prodotto di sangue cordonale espanso da Gamida Cell. In India, ogni anno nascono circa 12-14 mila bambini con la forma grave di Talassemia. Gli ematologi pediatrici in India segnalano che le emoglobinopatie sono l’indicazione più comune (al 34%) per i bambini che ricevono trapianti di cellule staminali. LifeCell, la più grande banca di sangue cordonale in India, osserva che la maggior parte delle unità di sangue cordonale che hanno rilasciato sono state per trapianti tra fratelli per trattare la Talassemia. Un altro studio degli ematologi riporta che il costo tipico per un trapianto di sangue cordonale tra fratelli in India è di 20 lakh di rupie, che equivalgono a 25.000 dollari USA.

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